1) стимулзависимыми болями (аллодинией, гипералгезией);
2) спонтанными болями (жгучими, стреляющими, ноющими);
3) гипестезией и вегетативно–трофическими расстройствами в зоне боли;
4) эффектом последействия (боль возникает или усиливается после окончания действия стимула);
5) изменением временной суммации (феномен «взвинчивания»).
В отличие от ноцицептивной боли, являющейся адекватной физиологической реакцией на болевой раздражитель или повреждение тканей, невропатическая боль не адекватна либо характеру, либо интенсивности, либо продолжительности воздействия раздражителя. Более того, как правило, невропатическая боль возникает при отсутствии каких–либо ноциогенных раздражений или после заживления тканевого дефекта. Невропатическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулнезависимой) болью и вызванной (стимулзависимой) гипералгезией.
Спонтанная боль может быть постоянной или пароксизмальной. К постоянным болям относят ноющие и жгучие боли. К пароксизмальным – стреляющие боли.
Ноющие (ломящие, мозжащие) боли связаны с активацией так называемых «спящих» ноцицепторов, которые в норме неактивны, но активируются вслед за тканевым повреждением. Эти ноцицепторы расположены повсеместно и находятся в коже, глубоких соматических и висцеральных тканях. Около 50% ноцицепторов, связанных с немиелинизированными С–афферентами, являются «спящими». Кроме того, существуют ноцицепторы, не чувствительные к механической стимуляции, которые находятся в коже, суставах, в скелетной мускулатуре и в висцеральных органах. У человека эти ноцицепторы составляют около 20% всех С–афферентов. «Спящие» С–ноцицепторы становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения ткани или нейрогенного воспаления. Этими веществами являются: серотонин, гистамин, нейроактивные пептиды (СР и КГСП), кинины, брадикинин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены) и цитокины. Невропатические ноющие боли развиваются при отсутствии явных признаков воспаления и сопровождаются развитием статической гипералгезии на поколачивание или тупое надавливание.
Жгучие боли относятся к категории симпатически поддерживаемых постоянных спонтанных болей. Их возникновение связано с двумя механизмами. Во–первых, после повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С–волокон начинают появляться a–адренорецепторы, которых в норме на этих волокнах нет, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон. Во–вторых, повреждение нерва также вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде «корзинок» тела чувствительных нейронов, и таким образом активация симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон. При симпатически поддерживаемой боли спонтанная боль и гипералгезия могут сочетаться с изменением кровотока, терморегуляции и потоотделения, двигательными расстройствами (повышением мышечного тонуса, дистонией, усилением физиологического тремора), трофическими изменениями кожи, ее придатков, подкожных тканей, фасций и костей.
Стреляющие (ланцинирующие, пронзающие, простреливающие, дергающие) боли иногда сравнивают с чувством прохождения электрического тока. Эти спонтанные боли относятся к разряду пароксизмальных. В основе развития стреляющих болей лежит накопление на мембранах аксонов тетродон–нечувствительных натриевых каналов. Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического возбуждения как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать усиленные разряды потенциалов действия.
Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает в основном в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. В связи с этим раздражение неповрежденных сенсорных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью – вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии, то есть появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное).
В зависимости от вида вызвавшего стимула гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической. Первичная и вторичная гипералгезия являются неоднородными. Первичная гипералгезия представлена тремя типами – тепловая, механическая и химическая, а вторичная гипералгезия двумя – механической и холодовой.
Химическая гипералгезия обусловлена высвобождением медиаторов боли и воспаления в зоне повреждения и связана с сенситизацией первичных С–афферентов.
Механическую гипералгезию принято разделять на два типа – динамическую, связанную с динамическим раздражением, и статическую, вызываемую статическим раздражением.
Динамическая гипералгезия может быть вызвана легким скользящим прикосновением. В зависимости от способа вызывания подразделяется на два подвида – гипералгезию, связанную с раздражением кисточкой («кисточковую гипералгезию»), легким прикосновением конским волосом, комочком ваты и т.п., и гипералгезию на укол иглой. «Кисточковая гипералгезия» выявляется в зоне первичной и вторичной гипералгезии и возникает за счет стимуляции низкопороговых механорецепторов Аb–волокон на фоне центральной сенситизации. По своей сути этот вид гипералгезии является типичной формой аллодинии. Гипералгезия на укол иглой наблюдается в зоне первичной и вторичной гипералгезии. Важно отметить, что этот вид гипералгезии отличается от кисточковой гипералгезии пространственно–временными характеристиками. Зона гипералгезии на укол иглой не только шире, чем кисточковая гипералгезия, но и дольше сохраняется после раздражения. Она возникает за счет стимуляции Аd– и С–волокон на фоне центральной сенситизации.
Статическая гипералгезия может быть вызвана легким тупым надавливанием и поколачиванием. Этот вид гипералгезии связан с активацией «спящих» ноцицепторов С–волокон и чаще всего сопровождается ноющими болями. В зоне первичной гипералгезии сенситизация «спящих» ноцицепторов происходит под воздействием выделения медиаторов воспаления (серотонина, гистамина, СР, КГСП, кининов, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов и цитокинов). Для развития этого вида гипералгезии требуются десятки минут после повреждения, тогда как тепловая гипералгезия развивается немедленно. В зоне вторичной гипералгезии статическая гипералгезия на тупое надавливание и на покалачивание может быть связана с развитием нейрогенного воспаления, «запускающего» процесс сенситизации «спящих» ноцицепторов С–афферентов без прямого повреждения тканей. Таким образом, статическая гипералгезия и сопровождающие ее ноющие боли характерны как для ноцицептивного, так и для невропатического болевого синдрома. Развитие мышечно–тонического и миофасциального синдромов при вертеброгеннй патологии также можно рассматривать, как статическую гипералгезию в паравертебральной области.
Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами, дало повод к использованию трициклических антидепрессантов (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Впоследствии в ходе контролируемых исследований была доказана эффективность антидепрессантов в лечении невропатических болевых синдромов. ТЦА обладают дозозависимым анальгетическим действием в отношении аллодинии, жгучих и стреляющих болей, как у пациентов с депрессией, так и без нее, хотя их эффективность у больных с сопутствующей депрессией оказалась выше [5,9]. Точный механизм воздействия ТЦА на болевой синдром до конца не ясен, но возможно, что он заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы . К сожалению, наличие выраженных побочных эффектов у некоторых (особенно пожилых) пациентов ограничивает применение этой группы препаратов. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетина, флуоксетина, нефазодона и т.д.) не дает столь же выраженного анальгетического эффекта, как применение ТЦА, хотя побочные эффекты у этой группы препаратов выражены слабее.
Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной. Несмотря на то, что эффективность этих препаратов была доказана в ходе двойных слепых рандомизированных плацебо–контролируемых исследований, выраженные побочные эффекты и развитие лекарственной зависимости ограничивают применение наркотических анальгетиков в лечении невропатических болевых синдромов [9,10,27]. Опиоиды блокируют кальций–зависимое высвобождение субстанции Р, а также оказывают постсинаптическое воздействие на уровне задних рогов за счет подавления возбуждающей ноцицептивной афферентации нисходящими и сегментарными ГАМК–ергическими и глицинергическими ингибиторными нейронами. Тормозные ГАМК–ергические воздействия подавляют активность нейронов заднего рога, таким образом, при хронических болевых синдромах оправдано назначение препаратов ГАМК, чрескожной электростимуляции (активирующей сегментарные тормозные пути) и психостимуляторов, действующих за счет активации нисходящих тормозных путей. Вальпроаты повышают эффективность ГАМК, ингибируя ее катаболизм, а барбитурат буталбитал, потенциирующий рецепторы ГАМК типа А, даже используется для межприступного лечения мигрени . Антагонисты NMDA–рецепторов эффективно устраняют проявления невропатической боли на экспериментальных моделях, но серьезные побочные эффекты таких диссоциативных NMDA–блокаторов, как кетамин и декстраметорфан, ограничивают их применение в клинической практике [14,17].
Нестероидные противовоспалительные препараты традиционно используются для лечения невропатических болевых синдромов, оказываясь особенно эффективными в отношении глубоких ноющих и ломящих болей и статической гипералгезии [3,5,7]. Ряд нежелательных побочных эффектов – повышение уровня гликемии, ульцерогенное действие и прочие – значительно снижаются при использовании ингибиторов циклооксигеназы 2 типа, при этом анальгетическая эффективность этих препаратов остается по–прежнему высокой.
Представление о ключевой роли патологически гипервозбудимых клеточных мембран в периферических и центральных механизмах невропатической боли позволяет рассматривать применение стабилизаторов вольтаж–зависимых натриевых каналов, как один из основных путей фармакологического воздействия на боль [9,14]. К таким препаратам, снижающим гипервозбудимость сенситизированных С–ноцицепторов, относятся антиконвульсанты (карбамазепин, дифенин) и антиаритмические препараты (лидокаин и его таблетированный аналог мексилетин). Широко используются в лечении невропатической боли атипичные антиконвульсанты нового поколения – ламотриджин, который, помимо стабилизации натриевых каналов, подавляет выделение глютамата в терминалях ноцицептивных волокон.
К сожалению, даже современные антиконвульсанты, воздействующие на натриевые каналы, не обладают специфичностью, позволяющей блокировать передачу только ноцицептивного импульса и, как следствие, вызывают ряд побочных эффектов, нарушающих качество жизни больных, что ограничивает их использование в клинической практике.
• Взаимодействие с a2d2–субъединицами потенциал зависимых Са2+–каналов и торможение входа ионов Са2+ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов.
• Увеличивается синтез g–аминомасляной кислоты (ГАМК, тормозного нейромедиатора), что стимулирует активность глутамат декарбоксилазы – это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы.
• Ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, обладающего к тому же эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов.
• Модуляция активности NMDA–рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти».
Литература
1. Баринов А.Н., Новосадова М.В., Строков И.А. Периферические невропатии: практический подход к диагностике и лечению. //Неврол Журн 2002; 4: 53–61.
2. Баринов А.Н., Строков И.А., Яхно Н.Н., Торопина Г.Г., Дубанова Е.А., Новосадова М.В. Клинические проявления болевого синдрома при дистальной диабетической полиневропатии. //Боль 2003; 1: 21–26.
3. Вейн А.М., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. М:«Медицина» 1997–280С.
4. Лапин И.П. Плацебо и терапия. СПб: «Лань», 2000 – 224С.
5. Строков И.А., Баринов А.Н. Клиника, патогенез и лечение болевого синдрома при диабетической полиневропатии. //Неврол Журн 2001; 6: 47–55.
6. Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. Лечение диабетической полиневропатии. //Рус Медиц Журн 2001; 7: 1–5.
7. Яхно Н.Н., Штульман Д.Р. Болезни Нервной Системы (руководство для врачей). М:«Медицина» 2003 – 490С.
8. Attal N, Brasseur L, Parker F, et al. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study. //Eur Neurol 1998; 40: 191–200.
9. Bolay H, Moscowitz A. Mechanisms of pain modulation in chronic syndromes. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S2–S7.
10. Caraceni A, Zecca E, Martini C, et al. Gabapentin as an adjuvant to opioid analgesia for neuropathic cancer pain. //J Pain Symptom Manag 1999; 17: 441–445.
11. Carr D., Goudas L. Acute pain. //Lancet 1999; 353: 2051–58.
13. Johnson FN., Johnson RD., Armer ML. Gabapentin in the treatment of neuropathic pain. //Rev Contemp Pharmacother 2001; 12: 125–211.
14. Kingery WS. A critical review of controlled trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. //Pain 1997; 73: 123–139.
15. Libet B. Brain stimulation in the study of neuronal functions for conscious sensory experiences. //Hum Neurobiol 1982; 1:231–238.
17. Menkes DL. Neuropathic pain: a literature based, cost–effective treatment method. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 403–422.
18. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Seattle: International Association for the Study of Pain Press, 1994: 210
19. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double–blind study comparing the efficacy of gabapentine with amitriptyline in diabetic peripheral neuropathy pain. //Arch Intern Med 1999; 159: 1931–1937.
20. Ochoa JL. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease. //In: Peripheral Neuropathy, Ed: Didier Cros Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Pp 294–302.
21. Rice ASC, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: a randomised double blind placebo–controlled study. //Pain 2001; 94: 215–224.
22. Rosenberg JM, Harrel C, Ristic H, et al. The effect of gabapentin on neuropathic pain. // Clin J Pain 1997; 13: 251–255.
23. Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double–blind, placebo–controlled trial. //Pain 2002; 99: 557–566.
24. Stevens SS, ed. Psychophysics: introduction to its perceptual, neural and social prospects. New York: John Wiley and Sons, 1975.
25. Verdugo R, Ochoa JL. Placebo response in chronic, causalgiform, neuropathic pain patients. //Pain Rev 1994; 1:33–46.
27. Wallace M. Treatment options for refractory pain: The role of intrathecal therapy. Neurology 2002; Vol. 59: №5, Suppl 2 – P S18–S24.
28. Woolf C., Mannion R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and manegenent. //Lancet 1999; 353: 1959–64.
Информация получена с сайтов:
, 