Для цитирования. Умерова А.Р., Дорфман И.П., Орлова Е.А. Современные подходы к лечению диабетической полинейропатии // РМЖ. 2015. № 26. С. 1538–1542.
Периферическая нейропатия характеризуется диффузным повреждением периферических нервных волокон. Самой распространенной причиной данной патологии является сахарный диабет (СД). Так, 30–90% пациентов с СД имеют данное осложнение [22, 30]. При впервые выявленном СД 2-го типа диабетическая нейропатия диагностируется у 14–20% больных, а при длительности СД более 15 лет – в 50–70% случаев .
В настоящее время модель развития диабетической нейропатии представляет собой многостадийный процесс, включающий целый каскад патогенетических механизмов:
Надо отметить, что повышение уровня конечных продуктов гликирования происходит экзогенным и эндогенным путем. В первом случае – с пищей, подвергшейся высокотемпературной кулинарной обработке, а также вследствие курения. Эндогенный путь образования AGEs связан с гипергликемией .
Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений этого заболевания. По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений нейропатии у больных СД 1-го типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля . Точно так же Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications продемонстрировало снижение частоты нейропатии у больных СД 1-го типа, получавших интенсивную инсулинотерапию [17, 30]. У пациентов с СД 2-го типа роль активизации контроля гликемии в предотвращении и лечении диабетической нейропатии представляется менее ясно, т. к. исследования показывают противоречивые результаты.
Недавний метаанализ рандомизированных контролируемых исследований не обнаружил значительную пользу интенсивного контроля гликемии в снижении нейропатии у пациентов с СД 2-го типа [20, 30]. Этот вывод был поддержан данными Кохрановского обзора, который не продемонстрировал значительного улучшения нейропатии у пациентов с СД 2-го типа за счет интенсивного контроля гликемии [23, 30]. Тем не менее большинство исследований, проведенных у больных с СД 2–го типа, не были специально разработаны для исследования эффекта интенсивного контроля гликемии на диабетическую полинейропатию и включали только элементарную оценку нейропатии .
Не всегда удается достигать и поддерживать целевые значения гликемии. Жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, т. к. сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития нейропатии. Потому также необходима коррекция патобиохимических процессов, индуцированных гипергликемией [4, 8].
С учетом важного значения в патогенезе диабетичес-кой нейропатии активизации полиолового пути превращения глюкозы с помощью фермента альдозоредуктазы для предотвращения данного осложнения были предложены ингибиторы этого фермента. Ряд этих препаратов были исследованы, но большинство из них показали значительные побочные эффекты и ограниченную эффективность [19, 28]. Ингибитор альдозоредуктазы эпалрестат показал улучшение нейропатических симптомов у пациентов с приемлемым профилем безопасности. Трех-летнее рандомизированное исследование подтвердило превентивную роль эпалрестата в развитии диабетической нейропатии [26, 30].
В последнее время накоплено много данных о важной роли AGEs в этиологии диабетической периферической нейропатии. В условиях гипергликемии конечные продукты гликирования аккумулируются в периферических нервах пациентов, страдающих СД. Применение препаратов, способствующих снижению образования AGEs, улучшает нервную проводимость и восстанавливает нейрональное кровоснабжение. Доказано, что образованию AGEs препятствует тиаминзависимый фермент транскетолаза – энзим, редуцирующий пентозофосфатный путь метаболизма глюкозы. Введение тиамина позволяет значительно увеличить активность этого фермента и направить глюкозу по пентозофосфатному пути, тем самым предотвратить ее поступление в пути альтернативного метаболизма и, следовательно, избежать поражения нейронов [4, 7, 12].
Кроме этого, тиамин (витамин В1), в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращаясь в кокарбоксилазу, которая является коферментом, участвует во многих ферментных реакциях, играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене, активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах . Тиамин уменьшает дегенеративные процессы в нервном волокне, улучшает кровоток в тканях, увеличивает количество АТФ . Кроме тиамина для лечения диабетической полинейропатии используются также и другие витамины. У диабетиков риск развития гиповитаминоза намного выше, чем у людей без данного заболевания. Причиной этого служит контроль уровня глюкозы крови, требующий постоянного строжайшего соблюдения диеты, что может приводить к несбалансированному поступлению витаминов . При СД имеется дефицит многих витаминов и микроэлементов, однако для лечения диабетической полинейропатии наиболее важную роль играет устранение дефицита витаминов группы В, которые также называют нейротропными. Данные витамины являются коферментами, участвующими в различных биохимических процессах, улучшают энергетику нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков . Кроме тиамина к нейротропным витаминам также относят пиридоксин и цианокобаламин.
Пиридоксин (витамин В6) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. Он является кофактором более чем для 100 ферментов, а благодаря способности регулировать метаболизм аминокислот нормализует белковый обмен, имеет антиоксидантное действие, увеличивает внутриклеточные запасы магния, также играющего важную роль в обменных процессах нервной системы, поддерживает синтез транспортных белков в осевых цилиндрах. Также участвует в биосинтезе многих нейромедиаторов, таких как допамин, норадреналин, адреналин, гистамин и γ-аминомасляная кислота. Дефицит пиридоксина приводит к возникновению дистальной симметричной, преимущественно сенсорной, полинейропатии, проявляющейся ощущением онемения и парестезиями в виде «покалывания иголками» [11, 12].
Цианокобаламин (витамин В12) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма: в переносе метильных групп (и других одноуглеродистых фрагментов), в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов. Оказывает благоприятное влияние на процессы в нервной системе (синтез нуклеиновых кислот и липидный состав цереброзидов и фосфолипидов). Коферментные формы цианокобаламина – метилкобаламин и аденозилкобаламин необходимы для репликации и роста клеток . В процессе профилактики и лечения диабетической полинейропатии важно учитывать также особенности (фармакологические свойства и побочные эффекты) основной терапии СД. Так, на фоне длительного приема метформина в случае лечения СД 2-го типа важно помнить о возможности развития гиповитаминоза В12, что определяет обоснованность профилактики В12-дефицита с помощью цианокобаламина в терапевтических дозах .
Для достижения лучшего терапевтического эффекта у больных СД целесообразно применение длительной витаминотерапии. Необходимо, чтобы витаминотерапия носила комплексный характер и максимально учитывала особенности взаимодействия всех витаминов .
Однако отдельное применение каждого из витаминов группы В добавляет к лечению еще несколько инъекций или таблеток, что крайне неудобно для пациентов и уменьшает их комплаентность . В связи с этим целесообразно использовать сбалансированные поливитаминные комплексы, где учитываются рациональные взаимодействия витаминов. Одним из таких поливитаминных препаратов для инъекционного применения является Витаксон. Препарат выпускается в инъекционной форме (раствор для в/м инъекций в ампулах по 2 мл, в упаковках по 5 или 10 штук). 1 мл раствора содержит тиамина гидрохлорида – 50 мг, пиридоксина гидрохлорида – 50 мг, цианокобаламина – 0,5 мг. Еще раз необходимо подчеркнуть, что все витамины, входящие в состав данного препарата, являются нейротропными, обеспечивают физиологическую структуру и функцию нервных клеток и препятствуют их повреждению при соматических заболеваниях, в т. ч. и при СД. Также оказывают дополнительное обезболивающее действие. По мнению Е.В. Ших, нейротропный комплекс является эффективным при диабетической нейропатии в отношении не только симптомов, но и функционального состояния нервных волокон [9,15]. Таким образом, Витаксон является эффективной комбинацией витаминов группы В, его можно использовать для профилактики и лечения диабетической полинейропатии. Препарат вводят, соблюдая стандартные рекомендации для в/м инъекций. В целях быстрого достижения высоких плазменных концентраций при тяжелых и острых болевых состояниях в течение первых дней вводят по 2 мл 1 р./сут. При легких формах патологии или после уменьшения болевого синдрома прием препарата можно сократить до 2 мл, вводимых внутримышечно 2–3 р./нед. [9,15].
Еще одним важным звеном патогенеза диабетической полинейропатии является оксидативный стресс. Поэтому назначение препаратов с антиоксидантными свойствами необходимо для лечения таких пациентов. Они уменьшают продукцию свободных радикалов, ограничивая тем самым их повреждающее действие и предупреждая развитие патологического каскада реакций . К препаратам, применяемым с этой целью, в первую очередь относят альфа-липоевую кислоту (АЛК). АЛК при внутривенном назначении является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях и в метаанализе (уровень рекомендаций А) .
Кроме антиоксидантого эффекта АЛК или ее восстановленная форма – дигидролипоевая кислота обладает следующими биологическими свойствами:
– улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы;
– снижение интенсивности процессов гликозилирования белка;
– снижение концентрации жирных кислот в плазме;
– снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
– повышение устойчивости клеток к гипоксии;
– предупреждение ингибирования активности NO;
– уменьшение окисленных форм других антиоксидантов, таких как витамины С, Е и глутатион;
– уменьшение эндотелиальной дисфункции [8, 25].
Благодаря указанным эффектам АЛК может одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза диабетической полинейропатии .
Результаты крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в Европе и США, показали высокую эффективность АЛК . Крупное исследование SYDNEY продемонстрировало эффективность АЛК при в/в введении: у пациентов с диабетической полинейропатией отмечалось быстрое и значимое уменьшение выраженности нейропатических симптомов [6, 18]. Внутривенная терапия АЛК способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы . Ряд исследований продемонстрировали улучшение антиоксидантного статуса при добавлении АЛК к терапии СД даже у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии .
Одним из представителей АЛК является препарат Нейролипон. Препарат вводится в/в медленно в дозе 600 мг, смешанной с 50–250 мл 0,9% раствора хлорида натрия, 1 р./сут. В тяжелых случаях можно вводить до 1200 мг. Инфузионные растворы следует защищать от света, прикрывая их светозащитными экранами (в комплектацию Нейролипона входит светофильтр.) Курс лечения – от 2 до 4 нед. После этого переходят на поддерживающую терапию лекарственными формами АЛК для перорального приема на протяжении 1–3 мес. . При пероральной терапии диабетической нейропатии используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600–1800 мг. Обычно больные хорошо переносят препараты АЛК. Тем не менее у некоторых пациентов могут отмечаться различные нежелательные явления, затрудняющие соблюдение предписанной схемы лечения (изжога, тошнота). Чаще нежелательные побочные реакции наблюдаются при однократном приеме больших доз АЛК. В подобной ситуации для улучшения переносимости АЛК суточную дозу препарата обычно делят на 2–3 приема . Для закрепления эффекта лечения курс терапии АЛК рекомендуется проводить 2 р./год. Для повышения эффективности проводимой терапии препараты АЛК можно сочетать с нейротропными витаминами, которые также эффективно устраняют оксидативный стресс . АЛК и витамины группы В при применении их в терапевтических дозах с учетом описанных механизмов действия, экспериментальных данных и результатов клинических наблюдений могут быть использованы при лечении полинейропатий, как в составе патогенетической терапии, направленной на коррекцию основных механизмов, приводящих к развитию болезни, так и в составе симптоматической и восстановительной терапии. Включение этих препаратов в терапию полинейропатий способствует повышению эффективности и безопасности проводимого лечения .
В качестве симптоматической терапии для лечения болевой формы диабетической полинейропатии рекомендуются [6, 21, 31]:
1. Антиконвульсанты: прегабалин (уровень доказательности А), габапентин, вальпроат натрия (уровень доказательности В). Роль топирамата продолжает обсуждаться, т. к. недостаточно данных, подтверждающих его эффективность.
2. Антидепрессанты: трициклический антидепрессант – амитриптилин, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина – венлафаксин и дулоксетин (уровень доказательности В). Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с его возможными побочными эффектами. Рекомендуется проводить постепенную титрацию дозы амитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов. Обсуждается эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. По результатам ряда исследований пароксетин и циталопрам могут быть эффективны в облегчении боли. Флуоксетин не показал своей эффективности при лечении болевой диабетической полинейропатии.
3. Опиоид трамадол (уровень доказательности В).
4. Нестероидные противовоспалительные препараты (уровень доказательности В).
5. Топические препараты: капсаицин, лидокаин [6, 30].
Монотерапию антиконвульсантами и антидепрессантами следует рассматривать как терапию первой линии, а при недостаточной эффективности возможно назначение их комбинаций или сочетание с препаратами второй линии (трамадол, пластырь с лидокаином и др.) .
Назначение опиатов при нейропатических болях и сегодня остается предметом дискуссии. У части пациентов с такими болями применение опиатов может обеспечить оптимальное соотношение анальгетической активности и побочных эффектов терапии. Например, пожилые больные переносят опиаты лучше, чем трициклические антидепрессанты и многие антиконвульсанты. Однако при лечении нейропатических болей опиаты не могут быть препаратами первого выбора; при наличии показаний можно временно рекомендовать лишь трамадол .
Для лечения болевого синдрома также могут использоваться местные формы капсаицина или лидокаина. Капсаицин представляет собой активное вещество, содержащееся в красном жгучем чилийском перце, которое истощает запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Применяется местно в виде кремов и гелей, содержащих ряд дополнительных компонентов (вытяжка кайенского перца, охлаждающие добавки), 3–4 р./сут. На фоне использования капсаицина возможно временное усиление болевой симптоматики с постепенным ослаблением к концу 2–3 нед. лечения. Помимо капсаицина можно применять 2,5% и 5% гели лидокаина .