Хронический воспалительный процесс в эндометрии является одной из основных причин невынашивания беременности, бесплодия, неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Лечение хронического эндометрита представляет собой достаточно сложную, но очень важную задачу, особенно у женщин с бесплодием и репродуктивными потерями в анамнезе .
Лечение хронического эндометрита — непростая задача. Сложности ведения больных связаны со следующими причинами. Преобладание стертых форм заболевания и отсутствие специфических клинических симптомов. Хроническое воспаление в любой ткани имеет волнообразно-прогрессирующий характер, поэтому при отсутствии адекватного лечения повреждение ткани во времени (за счет каскада вторичных повреждений) всегда имеет нарастающий характер. Сложности идентификации микробных агентов в эндометрии, особенно при вирусной инвазии, приводят к проблеме выбора этиотропных препаратов. В ходе лечения возможна смена ведущего микробного фактора (например, на представителя условно-патогенной микрофлоры). Элиминация повреждающего агента из эндометрия часто не приводит к самовосстановлению ткани, особенно при длительности заболевания более 2 лет, поэтому с целью устранения каскада вторичных повреждений ткани необходимы целенаправленные терапевтические мероприятия. Контроль эффективности лечебных мероприятий на основании динамики клинических симптомов и неинвазивных методов исследования не дает точных представлений о восстановлении рецептивности эндометрия .
Таким образом, лечение хронического эндометрита (ХЭ) должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах максимально тщательного и точного обследования состояния эндометрия. Большинство ученых сходятся во мнении о целесообразности проведения комплексной терапии ХЭ в два этапа .
Сущность первого этапа заключается в элиминации повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижении активности вирусной инвазии посредством проведения этиотропной терапии антибиотиками широкого спектра действия, анаэробными средствами и/или противовирусными препаратами [4, 5]. При стерильных посевах эндометрия или невозможности проведения микробиологического исследования у пациенток с признаками ХЭ допустимо проведение эмпирической антибактериальной и противовирусной терапии препаратами широкого спектра действия со сменой групп препаратов в течение нескольких курсов в случае необходимости.
Столкнувшись с проблемой лекарственной резистентности и роста числа нежелательных лекарственных реакций, в последние годы возобновился интерес клиницистов во многих странах мира к использованию фагов с лечебной и профилактической целью. Некоторые предлагают вводить в полость матки поливалентный бактериофаг в сочетании с инфракрасным лазером накожно, что позволяет реализовать антимикробный эффект путем специфического направленного действия на большой спектр возможных возбудителей воспалительного процесса в полости матки в отсутствие значительного системного влияния, а также добиться иммуномодулирующего эффекта, улучшить гемодинамику в органах малого таза и стимулировать рецепторную активность эндометрия .
Научно доказаны морфофункциональные изменения эндометрия у всех женщин с неудачными попытками ЭКО в анамнезе. При обнаружении у таковых совпадений в 3 и более локусах системы генов тканевой совместимости (HLA) II класса целесообразным является проведение подготовительных мероприятий с использованием иммуноглобулинотерапии .
Традиционно в комплексной терапии ХЭ применяются физические факторы . Наиболее часто в комплексной терапии ХЭ применяют электроимпульсную терапию, интерференционные токи, переменное магнитное поле низкой частоты, ток надтональной частоты . Подробно изучено применение низкочастотной электроимпульсной терапии при абдоминально-вагинальном расположении электродов, которая позволяет улучшить имплантационный потенциал эндометрия и увеличить частоту наступления беременности у женщин с «тонким» эндометрием в 3,4 раза .
Возможно применение низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра в комплексной терапии хронического эндометрита с помощью аппарата «Матрикс» по оригинальной методике. Данный вид физического воздействия оказывает противовоспалительный, иммунокоррегирующий, вазоактивный эффекты .
В литературе имеются данные о высокой эффективности использования экзогенного оксида азота в комплексном лечении хронического эндометрита. Доказано, что NO-терапия нормализует нарушенную микроциркуляцию, снижает микробную обсемененность, активирует фагоцитоз и функцию макрофагов, усиливает рост фибробластов, сосудов. Работой Н. Г. Грищенко доказана эффективность внутривлагалищного введения оксида азота с целью оптимизации подготовки пациенток с ранее безуспешными программами ЭКО на фоне «тонкого» эндометрия .
Исследованиями М. Malinova и соавт. уставлен положительный эффект на рост эндометрия в циклах ЭКО у бесплодных женщин вагинального или орального приема вазодилятаторов типа силденафила цитрата совместно с кломифеном цитратом [28, 29].
С целью подготовки эндометрия к программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и преодоления проблемы недостаточной толщины и рецептивности эндометрия в клиниках мира используются разные методики лечения, такие как гистероскопия с адгезиолизисом, эстрогены, агонисты гонадотропин-релизинг-гормона, Аспирин, витамин Е, пентоксифиллин, L-аргинин, β-блокаторы типа атенолола, глюкокортикоиды и дигидроэпиандростендион [30, 31]. Крайне интересны работы последних лет, связанные с применением антагонистов рецепторов окситоцина, индол-3 карбинола и интерферона [32, 33].
Некоторыми авторами с целью увеличения толщины эндометрия при низком уровне сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭРФ) в сыворотке крови предложено в состав комплексной предгестационной подготовки вводить метилпреднизолон в дозировке 8 мг в сутки с 1?го по 25?й день менструального цикла, что ведет к увеличению уровня СЭРФ и соответственно толщины эндометрия .
Мезенхимальные стволовые клетки секретируют ряд цитокинов (интерлейкины-6, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 27, фактор, угнетающий лейкемию (leukemia inhibitory factor), фактор роста стволовых клеток (stem cell factor), макрофагальный колониестимулирующий фактор (macrophage colony stimulating factor)). Некоторые из них обеспечивают критическое взаимодействие «клетка–клетка», приводя к ускорению дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. По другим данным, мезенхимальные стволовые клетки in vitro синтезируют различные ростовые факторы, включая СЭРФ, интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, а также гепатоцитарный фактор роста (hepatocyte growth factor), который индуцирует митогенную и антиапоптогенную активность в различных системах, ускоряет заживление ран. Мезенхимальные стволовые клетки обладают рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor), инсулиноподобного фактора роста 1 (insulin-like growth factor 1) и др., иммуномодулирующими эффектами, индуцируют Т-регуляторные клетки, косвенно способствуя переключению Th1 клеточного иммунитета на Th2 гуморальный ответ. При этом описываются антибактериальные свойства мезенхимальных стволовых клеток, а их системное введение значительно уменьшает персистенцию хронической инфекции, снижает циркуляцию нейтрофилов по отношению к макрофагам.
В предполагаемом фертильном цикле, особенно при проведении стимуляции функции яичников, обосновано применение эстрогенных препаратов. При этом трансдермальные формы эстрогенов обладают рядом преимуществ перед оральным приемом эстрадиола ввиду высокой по сравнению с оральным приемом биодоступности, создания постоянной концентрации в кровотоке, отсутствия конверсии в неактивные метаболиты и возможности легкого варьирования дозы. Справедливости ради надо отметить, что препараты эстрадиола могут назначаться и на этапе подготовки к фертильному циклу в случаях, когда причиной тонкого эндометрия является овариальная недостаточность. Эстрогены назначаются по 21?дневной схеме, в течение последних десяти дней их сочетают с прогестинами (дидрогестерон 10–20 мг/сут, микронизированный прогестерон 200 мг/сут, раствор прогестерона 1% — 2 мл или 2,5% — 1 мл внутримышечно через день). Реакция эндометрия в индивидуальных случаях значительно отличается, поэтому возможность увеличивать или уменьшать дозу становится принципиальным фактором успеха подготовки эндометрия к фертильному циклу и обусловливает предпочтение в пользу трансдермальных форм эстрогенов [44–46].
Недостаточная эффективность гормональной терапии эстрогенами объясняется сниженной рецептивностью тонкого эндометрия и сохраняет актуальность поиска дополнительных путей увеличения его роста.
Задача улучшения ростовых функций эндометрия оказывается непростой для решения, так как экзогенные эстрогены усиливают пролиферативные процессы с одновременной активацией воспалительной реакции, что неблагоприятно для последующего наступления и течения беременности.
Альтернативные способы ускорения процессов созревания эндометрия активно изучаются, но универсального средства для решения этой задачи пока не найдено. Соблюдение принципа «пролиферация без воспаления» возможно при системном действии лекарственных средств, в состав которых входит набор цитокинов и факторов роста, обеспечивающих активацию Th2 клеточного иммунитета и рост слизистой оболочки матки. В этой связи представляет интерес использование гидролизата плаценты человека в виде раствора для внутривенных инъекций Лаеннека .
Проводится контрольная аспирационная биопсия эндометрия на 7–11 день менструального цикла не ранее чем через 2–3 мес после лечения с последующим морфологическим и бактериологическим исследованиями состояния эндометрия.
Хронический эндометрит является клинически значимой нозологической формой с позиций репродуктологии и требует обязательной диагностики и лечения у женщин с патологией репродуктивной системы, а также при использовании программ вспомогательных репродуктивных технологий. Комплексная этиопатогенетическая терапия хронического эндометрита позволяет восстановить нарушенный тканевый гомеостаз и рецептивность эндометрия, что приводит к восстановлению репродуктивной функции.
Литература
• Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. Методические пособия и клинические протоколы. М., 2011. С. 219.
• Сухих Г. Т., Шуршалина А. В. Хронический эндометрит: руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013. С. 64.
• Пестрикова Т. Ю., Юрасов И. В., Юрасова Е. А. и др. Рациональные методы диагностики и терапии хронических форм воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы после преждевременного прерывания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 1.
• Вартанян Э. В. Преодоление повторных неудач ВРТ: автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 2011. С. 46.
• Мальцева Л. И., Смолина Г. Р., Юпатов Е. Ю. Хронический эндометрит и тазовая боль // Акушерство, гинекология и репродукция. 2012. № 3. С. 23–27.
• Хамадьянов У. Р., Камалов Э. М., Субанова Т. В. Значение комплексной оценки и коррекции состояния эндометрия в повышении эффективности ЭКО // Медицинский вестник Башкортостана. 2011. Т. 2. № 6. С. 310–314.
• Царькова М. А. Применение иммуномодуляторов в комплексной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза // Consilium Medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 49–54.
• Манухин И. Б., Колесов А. А., Семнцова Н. А. и др. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2013. № 5.
• Силантьева Е. С., Волкова Е. Ю. Прегравидарная подготовка при хроническом эндометрите // Эффективная фармакотерапия. Урология. Нефрология. 2014. № 3 .
• Петров Ю. А. Современные аспекты лечения хронического эндометрита // Фундаментальные исследования. 2011. № 11–3. С. 563–565.
• Мальцева Л. И., Смолина Г. Р. Возможности низкоинтенсивного импульсного лазерного излучения красного спектра при лечении хронического эндометрита // Акушерство и гинекология. 2012. № 3.
• Грищенко Н. Г., Котлик Ю. А., Весич Т. Л. и др. Оптимизация результатов программ ЭКО при использовании экзогенного оксида азота для повышения рецептивности эндометрия // Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 80–82.
• Шнейдерман М. Г., Левков Л. А., Калинина Е. А. и др. Новый способ прегравидарной подготовки «тонкого» эндометрия — альтернатива гормональному лечению // Акушерство и гинекология. 2015. № 1.
• Gleicher N., Vidali A., Barad D. H. Successful treatment of unresponsive thin endometrium // Fertil. Steril. 2011. Т. 95. № 2123. Р. 13–17.
• Lebovitz O., Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. T. 30. № 6. P. 409–414.
• Li Y., Pan P., Chen X. et al. Granulocyte colony — stimulating factor administration for infertile women with thin endometrium in frozen embryo transfer program // Reprod. Sci. 2014. T. 21. № 3. P. 381–385.
• Cavalcante M. B., Costa F. D., Barini R. et al. Granulocyte colony-stimulating factor and reproductive medicine: A review // Iran J. Reprod. Med. 2015. T. 13. № 4. P. 195–202.
• Kunicki M., Lukaszuk K., Woclavek-Potocka I. et al. Evaluation of granulocyte colony-stimulating factor effects on treatment-resistant thin endometrium in women undergoing in vitro fertilization // Biomed. Res. Int. 2014. DOI:10.1155/2014/913235. Epub 2014 Feb 12.
• Rahmati M., Petitbarad M., Dubanchet S. et al. Granulocyte-Colony Stimulating Factor related pathways tested on an endometrial ex-vivo model // PloS One. 2014. T. 9. № 9. DOI: 10.1371/journal.pone.0102286.
• Боярский К. Ю., Гайдуков С. Н., Пальченко Н. А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ // Проблемы репродукции. 2013. № 4. С. 51–60.
• Barad D. H., Yu Y., Kushnir V. A. et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony — stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates // Fertil. Steril. 2014. T. 101. № 3. P. 710–715.
• Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colonystimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies // Human Reprod. 2013. № 28. Р. 172–177.
• Gutarra-Vilchez R. B., Urrutia G., Glujovsky D. et al. Vasodilators for women undergoing fertility treatment // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. 10: CD010001.DOI: 10.1002/14651858.CD010001.pub2.
• Malinova M., Abouyta T., Krasteva M. The effect of vaginal sildenafil citrate on uterine blood flow and endometrium in the infertile women // Akush. Ginekol. (Sofia). 2013. № 52. Suppl. 1. P. 26–30.
• Evans-Hoeker E. A., Young S. L. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease // Semin. Reprod. Med. 2014. N. 32. № 5. P. 391–401.
• March C. M. Acherman’s syndrome // Semin. Reprod. Med. 2011. T. 29. № 2. P. 83–94.
• Шуршалина А. В. Прегравидарная подготовка эндометрия и вспомогательные репродуктивные технологии // Гинекология. 2013. № 2.
• Orvieto R. Treating patients with «thin» endometrium — an ongoing challenge // Gynecol. Endocrinol. 2014. № 4. Р. 30–36.
• Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В. Клинико-патогенетическое обоснование исследования секреции ангиогенных факторов в лютеиновую фазу менструального цикла у женщин с повторными потерями беременности в анамнезе // Акушерство и гинекология. 2011. № 8.
• Chang Y., Li J., Chen Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. № 8 . Р. 1286–1290.
• Gaidarova A. Kh., Kul’chitskaia D. B., Sycheva A. Iu. et al. Dynamics of the functional characteristics of the microcirculation system in the women of late reproductive age presenting with chronic endometritis under effect of contrast massage // Vopr. Kurortol. Fizioter. Lech. Fiz. Kult. 2014. № 4. P. 33–37.
• Серебренникова К. Г., Кузнецова Е. П., Ванке Е. С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием // Проблемы репродукции. 2014. № 4. С. 62–67.
• Дюжева Е. В., Коган Е. А., Калинина Е. А. и др. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО // Акушерство и гинекология. 2011. № 7–2.
• Рудакова Е. Б., Лобода О. А. Хронический эндометрит в аспекте результативности программ экстракорпорального оплодотворения // Лечащий Врач. 2012. № 11.
• Paulson R. J. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. Steril. 2011. T. 96. № 3. Р. 530–535.
• Калинченко С. Ю., Жиленко М. И., Гусакова Д. А. Подготовка к береименности женщин с гипоплазией эндометрия // Гинекология. 2014. № 5.
• Краснопольская К. В., Горская О. С., Кабанова Д. И. и др. Роль гестагенов в лечении бесплодия и невынашивания беременности // Акушерство и гинекология. 2011. № 2. С. 21–23.
• Richard J., Paulson M. D. Hormonal induction of endometrial receptivity // Fertil. And Steril. 2011. T. 96. № 3. P. 530–534.
• Кузнецова И. В., Землина Н. С., Рашидов Т. Н. и др. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. 2015. № 1 .
• Краснопольский В. И., Логутова Л. С., Зароченцева Н. В. и др. Прегравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. СПб, 2014. С. 31.
Е. В. Козырева*, 1, кандидат медицинских наук
Л. Ю. Давидян**, доктор медицинских наук, профессор
* ГУЗ УОКБ, Ульяновск
* ФГБОУ ВПО УлГУ, Ульяновск