Развитие кристаллурий (гипероксалатурия, гиперуратурия, гиперфосфатурия и др.) обусловлено различными причинами, при этом общими факторами чаще всего являются:
• ограниченный прием жидкости и, соответственно, выделение малого количества мочи;
• перенасыщение мочи солями;
• инфекции мочевых путей; отсутствие в моче ингибиторов кристаллизации.
Наиболее важной причиной появления тех или иных кристаллов солей является перенасыщение мочи в результате сложных физико-химических процессов с образованием центров кристаллизации.
Перенасыщение мочи бывает транзиторным или постоянным и может наступить после приема в вечернее время продуктов, богатых фосфатами, пуринами, кальцием (Са) или витамином С, а также при недостаточном потреблении жидкости. В моче кристаллы солей осаждаются на поверхности эпителиальных клеток, мочевых цилиндров, эритроцитов. При употреблении достаточного количества жидкости ядрышки, образовавшиеся в моче, становятся подвижными, отталкиваются друг от друга, свободно плавают и обычно вымываются потоком мочи. Однако при малом приеме жидкости, продолжающемся процессе перенасыщения мочи и осаждения солей ядрышки кристаллов объединяются под действием силы электрохимической связи и образуют мелкие конкременты, размер которых постепенно увеличивается.
Моча представляет собой комплексный электролит, содержащий ионы, которые постоянно взаимодействуют с солями Са и фосфора (Р). Нефролитиаз развивается в случаях, когда моча при определенной температуре и рН больше не в состоянии поддерживать соль в растворенном виде. Поскольку температура тела является более или менее постоянной величиной, то для процесса кристаллообразования большое клиническое значение имеет рН (кислотность) мочи.
При повышении рН мочи до 6,0 и выше (щелочная реакция) в моче определяются ионы фосфатов (чаще нерастворимых фосфатов Са), а при снижении рН мочи ниже 5,5 (кислая реакция) чаще выпадают в осадок соли уратов (соли мочевой кислоты). Оксалаты Са определяются в моче при слабощелочной или слабокислой реакции.
Почечные конкременты диаметром менее 5 мм, как правило, вымываются мочой без медикаментозного вмешательства, за исключением назначения болеутоляющих средств в период прохождения камней через мочевыводящие пути. Почечные камни размером более 5 мм редко выходят самостоятельно и со временем увеличиваются в размерах. Камни диаметром более 10 мм следует удалять хирургически либо проводить литотрипсию.
Частота рецидивов камнеобразования
У 60% больных с кристаллуриями, имевших клинико-урологическое подтверждение мочекаменной болезни, возможен рецидив камнеобразования в течение последующих 7 лет. Опыт показывает, что чем моложе ребенок, тем выше вероятность повторного образования камней.
Характеристика различных видов кристаллурий
В последние годы установлена прямая связь между развитием гипероксалатурии и снижением количества колоний бактерий Oxalobacter formigines в ЖКТ ребенка. Сокращение числа этих бактерий пропорционально продолжительности проводимой антибактериальной терапии по поводу различных заболеваний мочевой системы. В связи с этим назначение длительных профилактических курсов лечения уросептиками в поддерживающей дозе по поводу пиелонефрита или инфекции мочевых путей следует проводить на фоне гипооксалатной диеты.
Гиперуратурия (гиперурикозурия) – повышение экскреции с мочой уратов или мочевой кислоты при рН мочи 5,5 и ниже. Избыточное количество мочевой кислоты является эндотелиальным «ядом», приводящим к снижению уровня урокиназы в моче с локальным угнетением почечных процессов фибринолиза. В отличие от гиперуратурии, гиперурикемия длительное время может протекать бессимптомно, однако приводит в последующем к стойкому снижению почечных функций и формированию интерстициального нефрита.
Своевременное выявление урикозурии — до повышения уровня мочевой кислоты в крови — позволяет назначить адекватные диетические мероприятия в ранние сроки.
Гиперфосфатурия – повышение экскреции с мочой солей фосфатов (фосфаты магния, аммония и кальция), которое происходит при щелочной реакции мочи (выше 6,0). Образование солей фосфатов натрия и калия происходит редко, они могут формироваться при любой реакции мочи, но эти соли хорошо растворимы, их выведение не требует специальной терапии. Наряду с алиментарным фактором, повышенная экскреция солей фосфатов усугубляется наслоением инфекции мочевыводящих путей, обусловленной микроорганизмом Proteus mirabilis, который вырабатывает уреазу и значительно влияет на реакцию мочи путем ее ощелачивания.
Клинические проявления при кристаллуриях
Данные клинические проявления часто сочетаются с изменениями со стороны слизистых вульвы и уретры в виде вульвита, вульвовагинита, уретрита различной степени выраженности, которые имеют затяжное течение и трудно поддаются лечению.
Лечение кристаллурий
Все мероприятия при этой патологии должны быть направлены на предупреждение прогрессирования заболевания и включать диетическую коррекцию, достаточный питьевой режим в сочетании с медикаментозной терапией.
В настоящее время широко используется растительный препарат канефрон (раствор или драже), назначаемый по 15 капель (детям до 5 лет) и по 30 капель (детям старше 5 лет) 3 раза в день, или по 1 драже 3 раза в день детям старшего школьного возраста. Длительность терапии составляет не менее 2-3 мес. по 2 курса в год, затем назначается метаболитный комплекс: витамин В6 (пиридоксин) по 0,02 г в день и «Аевит» (комплекс витаминов А и Е) по 1-й капсуле (0,2 г) в день в течение 1 мес.
Особое внимание уделяется санации очагов инфекции в ЖКТ и лечению дисбактериоза кишечника с использованием пробиотиков: бифидумбактерина (5 доз 1-2 раза в день), линекса (детям до 2 лет – по 1 капсуле 3 раза в день, от 2 до 12 лет – по 1-2 капсулы 3 раза в день, старше 12 лет – 2 капсулы 3 раза в день), нормофлоринов В, L, D (по 15-30 мл в 1 прием 2-3 раза в день), кисломолочных продуктов. Это особенно актуально в период длительной поддерживающей терапии уросептиками (фуразидин (фурагин) в объеме 1/2 терапевтической дозы на ночь в течение 3-6 мес.).
Примечание 1. Терапевтическая доза препарата колеблется: детям препарат назначают в суточной дозе 5-7 мг/кг массы тела, при длительном лечении — в суточной дозе 1-2 мг/кг. В профилактических целях препарат назначают по 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. (предпочтительно вечером).
При наличии у ребенка конкрементов в почках и признаков ренального тубулярного ацидоза (ацидоз, стойкая щелочная моча, деформация нижних конечностей) на длительное время (не менее 1 года) назначается цитратная смесь, эквивалентом которой является блемарен (½-1 чайная ложка в день, в зависимости от возраста).
Примечание 2. Доза препарата подбирается индивидуально, в зависимости от состава конкрементов. Лечение проводится под контродем рН мочи. Назначается в 3 приема.
Общие принципы построения диет при кристаллуриях
• Ограничение поступления пищевых веществ (белок, оксалаты, ураты, фосфаты), продукты обмена которых выделяются почками.
• Исключение из рациона продуктов, способствующих увеличению сенсибилизации организма ребенка.
• Ограничение потребления животного белка на ночь, что способствует снижению кислых валентностей и кислотности мочи.
• Соблюдение питьевого режима (с учетом вида кристаллурии), контроль потребленной и выделенной жидкости.
• Кулинарная обработка пищи предусматривает приготовление на пару, отваривание, тушение, запекание. Первые блюда – вегетарианские.
• Поваренная соль не ограничивается (разрешается в соответствии возрастными потребностями, возможно ее употребление как в натуральном виде, так и в виде соленых продуктов).
• При расширении диеты (стойкое снижение экскреции солей с мочой) исключаемые и ограничиваемые продукты и блюда даются через день в первую половину дня.
Больным назначается дополнительное питье в виде минеральных вод, преимущественно щелочных, сладких компотов, отвара из кожуры яблок и груш — не менее 1 л/сут. для детей до 10 лет, и не менее 1,5-2 л/сут. для детей старшего возраста; при этом необходимо учитывать выделенную за день жидкость (соблюдать режим принудительных мочеиспусканий).
Для детей с гиперуратурией разработана диета №5 – гипоуратная, которая предусматривает исключение из диеты №5 продуктов, богатых животным белком (все виды мяса, птицы, колбасные изделия, а также мясные, рыбные, грибные бульоны, сливочное масло, бобовые). Доказано, что высокое потребление белка животного происхождения приводит к изменению рН мочи в кислую сторону, вызывает у больных нарастание урикозурии. Кроме того, животные белки по сравнению с растительными содержат большее количество оксипролина и ароматических аминокислот, являющихся предшественниками оксалатов, приводящих к развитию гипероксалатурии. Из рациона элиминируются кислые сорта ягод, фруктов и напитки из них. В качестве питья, как и при гипероксалатурии и в таких же количествах, широко используются щелочные минеральные воды, а также напитки из сладких сортов ягод и фруктов.
Применение диеты №5 – гипоуратной приводит к снижению урикозурии, уменьшению образования оксипролина и ароматических аминокислот. При уменьшении экскреции уратов с мочой и улучшении состояния ребенка рекомендуется постепенно (2-3 раза в нед.) в первую половину дня вводить в рацион исключаемые продукты (под контролем анализов мочи). В условиях стойкой ремиссии заболевания ребенок переводится на диету №5, однако питьевой режим следует соблюдать в течение 6 мес., особенно в период интеркуррентных заболеваний и в жаркое время года.
Диета №5 – гипофосфатная разработана для детей с гиперфосфатурией. Из набора продуктов диеты №5 исключают все сладкие сорта ягод, фруктов и напитки, приготовленные из них, а также ограничивают молоко, творог, яйца, сыр, рыбу, грибы, орехи, т.к. эти продукты способствуют стойкому сохранению щелочной реакции мочи с последующим образованием фосфатных солей. Широко используются кислые сорта фруктов и ягод, напитки из них, а также настой шиповника в количествах, как и при других кристаллуриях.
Своевременное выявление кристаллурий и назначение в ранние сроки заболевания патогенетической диетотерапии в сочетании с лекарственными препаратами позволяют предотвратить прогрессирование заболевания у детей и развитие впоследствии нефролитиаза.
Любые ДН характеризуются перенасыщением мочи теми или иными веществами и мочевым синдромом в виде кристаллурии.
В процессе кристаллообразования играют роль три принципиальных фактора: перенасыщение канальцевой жидкости сверх пределов ее стабильности, снижение активности ингибиторов перенасыщения, активаторы преципитации [5, 6].
Для образования кристалла необходимо наличие ионной пары — аниона и катиона (например, иона кальция и иона оксалата). Перенасыщение мочи различными видами ионов в конечном итоге приводит к их преципитации в виде кристаллов и последующему их росту. Огромную роль при этом играет дегидратация мочи, что влечет за собой повышение концентрации ионов в моче даже при их нормальной продукции.
Кроме степени насыщения, на растворимость ионов влияют ионная сила, способность к комплексообразованию, скорость тока и рН мочи. Важным активатором кристаллообразования является инфекция мочевой системы, особенно микроорганизмы, продуцирующие уреазу и способные расщеплять мочевину.
Персистирующая кристаллурия может приводить к отложению кристаллов в ткани почки и развитию асептического тубулоинтерстициального воспаления, а также к их адгезии, что служит основой формирования камня и развития мочекаменной болезни [3, 5, 6].
В зависимости от причины развития выделяют первичные и вторичные ДН. Первичные ДН являются наследственно обусловленными заболеваниями, характеризуются прогрессирующим течением, ранним развитием уролитиаза и хронической почечной недостаточности.
Термины «дисметаболическая нефропатия» и «кристаллурия» не являются синонимами. Кристаллурия представляет собой вариант мочевого синдрома, при котором в моче выявляются кристаллы различных солей. Наиболее часто кристаллурия носит транзиторный характер и выявляется на фоне ОРВИ и других заболеваний, исчезает после прекращения основного заболевания. ДН предполагает развитие поражения канальцевого аппарата и не всегда (или по крайней мере не постоянно) сопровождается кристаллурией.
Подавляющее большинство кристаллурий и ДН связаны с кальцием (от 70 до 90%), около 85–90% из них — с оксалатами (в виде оксалата кальция), остальные с фосфатами (фосфаты кальция — 3–10%) или являются смешанными — оксалатно(фосфатно)-уратными. Уратная кристаллурия и литиаз составляют около 5% случаев, цистиновая — до 3%.
В 5–15% выявляются трипельфосфаты — фосфатные кристаллы, содержащие ион аммония, магний и кальций [5, 6].
По данным отделения нефрологии РДКБ за 2004 г., среди детей с ДН 68–71% составляли больные с оксалурией, примерно 15% — с оксалурией и фосфатурией, около 9% — с фосфатурией и приблизительно 5% — со вторичной цистинурией. Не было выявлено ни одного случая уратурии.
Оксалаты попадают в организм экзогенно с пищей или образуются эндогенно. Оксалаты полностью фильтруются в клубочках, затем реабсорбируются и секретируются в канальцах. Даже при небольшом повышении количества оксалатов в моче вследствие их высокой ионной силы высока вероятность выпадения кристаллов оксалата кальция [5, 6].
Причины гипероксалурии (Д. Фрейтаг, К. Хруска, 1987) следующие :
• Увеличенная абсорбция оксалатов (повышенное поступление с пищей; воспалительные заболевания кишечника — болезнь Крона, язвенный колит; кишечные анастомозы).
• Повышенная эндогенная выработка (аскорбиновая кислота — витамин С; пиридоксин — дефицит витамина В6; этиленгликоль, первичная гипероксалурия — оксалоз).
Первые проявления болезни могут развиться в любом возрасте, даже в периоде новорожденности. Чаще всего они выявляются в 5–7 лет в виде мочевого синдрома с оксалатно-кальциевой и/или фосфатно-кальциевой кристаллурией, гематурией различной степени выраженности, небольшой протеинурией и/или лейкоцитурией абактериального характера. Снижена антикристаллообразующая способность мочи, определяются фосфолипидурия и повышение фосфолипазной активности мочи. Характерна гиперстенурия.
Морфологически выявляется деструкция апикальных поверхностей эпителия канальцев почек, лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция.
В просветах канальцев и интерстиции обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. При прогрессировании заболевания отмечаются явления склероза, вовлечение гломерул.
Общее развитие детей с оксалатной нефропатией, как правило, не страдает; для них характерны аллергии, ожирение, вегетативно-сосудистая дистония с тенденцией к гипотонии, лабильностью пульса, головными болями. Заболевание обостряется в период полового созревания в возрасте 10–14 лет, что, по-видимому, связано с дисбалансом нейрогуморальной регуляции и хроническим стрессом, в условиях которого повышается активность процессов перекисного окисления липидов цитомембран. Прогрессирование оксалатной нефропатии может привести к формированию мочекаменной болезни (МКБ), развитию тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) или пиелонефрита при наслоении бактериальной инфекции.
Фосфатная кристаллурия
Мочевая кислота (урат) является конечным продуктом обмена пуринов. Следовательно, количество образующейся мочевой кислоты определяется количеством пуринов, поступивших с пищей, эндогенной продукцией и интенсивностью их перехода в мочевую кислоту. Большинство свободных пуриновых оснований утилизируется для ресинтеза пуриновых нуклеотидов.
За сутки в организме образуется 570–1000 мг мочевой кислоты, одна треть количества которой секретируется в кишечник и разрушается там бактериями. Остальные две трети фильтруются в клубочках в виде мононатриевой соли, большая часть которой реабсорбируется и только 6–12% от профильтровавшегося количества экскретируются.
На кристаллизацию мочевой кислоты влияют рН мочи, суточная экскреция мочевой кислоты и объем мочи. Мочевая кислота существует в диссоциированной (оксиформа) и недиссоциированной (оксоформа) формах. Оксоформа малорастворима (60–120 мг/л), тогда как оксиформа хорошо растворяется (1580 мг/л при рН = 7,0). При кислых значениях рН мочи мочевая кислота находится в оксоформе, при повышении рН растворимость мочевой кислоты резко возрастает (при изменении рН от 5 до 6 концентрация недиссоциированной формы снижается в 6 раз). В ночное время суток (во время сна) повышается экскреция уратов, снижается количество мочи, а также отсутствует подщелачивание мочи, что усугубляет риск выпадения кристаллов уратов [5, 6].
У больных с уратной нефропатией выявляется дефект почечной экскреции аммония, приводящий к избыточной экскреции титруемых кислот и снижению рН мочи. Причинами экскреции постоянно кислой мочи могут быть заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся диареей, вследствие дегидратации и/или потери бикарбонатов, а также при илеостоме, лекарственно-индуцированной ацидификации.
Кристаллы уратов натрия откладываются в первую очередь в области петель Генле, где наблюдается наиболее высокая концентрация натрия; быстро появляется обструкция собирательных трубочек с последующей гипотрофией и атрофией проксимальных канальцев, их вторичным некрозом и фиброзом. В интерстиции наблюдаются фиброз и лимфогистиоцитарная инфильтрация, характерные для ТИН. Постепенно поражаются клубочки — от частичного до полного гиалиноза. Все это приводит к прогрессированию склероза и снижению почечных функций [3, 5, 10].
Первые признаки заболевания могут выявляться в раннем возрасте, хотя в большинстве случаев наблюдается длительное латентное течение процесса. Мочевой синдром характеризуется уратной кристаллурией, небольшой протеинурией, гематурией различной степени выраженности. При наличии большого количества уратов моча приобретает кирпичный цвет. При развитии абактериального воспаления в тубулоинтерстиции появляется абактериальная лейкоцитурия, которая в случае присоединения инфекции становится бактериальной. Возможно образование уратных или смешанных камней с включением оксалатов и фосфатов.
В родословной больных с гиперуратурией определяются: сосудистая патология, спондилез, артропатии, сахарный диабет, нефропатии, МКБ, ожирение, подагра.
Цистин является продуктом метаболизма метионина и представляет собой наименее растворимую из встречаемых в природе аминокислот. Порог растворимости цистина при рН = 7,0 составляет не более 400 мг/л, превышение этой концентрации в растворе ведет к выпадению кристаллов цистина в осадок. Кристаллы цистина имеют характерную форму шестигранников. Вторым условием выпадения кристаллов цистина является кислая реакция мочи [4, 5, 6, 9].
Однако наиболее часто кристаллы цистина выявляются при нефропатиях с преимущественным поражением канальцевого аппарата почек (пиелонефрит, ТИН), и такая цистинурия носит вторичный характер. Если кристаллы оксалатов, уратов, фосфатов могут появляться эпизодически и при различных колебаниях в диете, то наличие цистина в моче — всегда признак патологии.
Морфологически в почечной паренхиме обнаруживаются кристаллы цистина, имеющие типичную гексагональную форму, часто они выявляются в виде скопления прямоугольных или даже аморфных кристаллов. Кристаллы выявляются в просвете проксимальных канальцев и обтурируют их. В интерстиции определяется лимфогистиоцитарная инфильтрация. По мере прогрессирования ТИН развиваются явления фиброза. Определяются признаки нефролитиаза, а при присоединении инфекции — пиелонефрита.
Общие подходы к диагностике ДН у детей
Только комплексная оценка образа жизни ребенка, характера питания, факторов окружающей среды, семейного анамнеза и результатов лабораторно-инструментальных методов исследования позволяет поставить диагноз ДН.
Лабораторно-инструментальная диагностика ДН основывается на выявлении кристаллурии в общем анализе мочи, повышении концентрации тех или иных солей в биохимическом исследовании мочи, исследовании антикристаллообразующей способности мочи (АКОСМ), проведении тестов на кальцифилаксию и перекиси в моче, УЗИ почек.
Выявление кристаллов солей только в общих анализах мочи не является основанием для постановки диагноза ДН. Следует иметь в виду, что кристаллурия у детей часто бывает транзиторной и оказывается не связана с патологией обмена и нестабильностью почечных цитомембран.
Для подтверждения диагноза ДН при выявлении кристаллурии в общем анализе мочи проводится биохимическое исследование мочи, в рамках которого следует обратить внимание на концентрацию солей (оксалаты, мочевая кислота, кальций, фосфор и др.) и показатели функции канальцев (глюкоза, титруемая кислотность, аммиак, рН и др.), что позволяет не только выявить степень повышения экскреции тех или иных веществ, но и оценить условия для кристаллообразования, степень вовлеченности тубулярного аппарата в патологический процесс.
Повышение экскреции солей, по данным биохимического исследования мочи при нормальных общих анализах мочи и отсутствии изменений при УЗИ почек, также не может в полной мере свидетельствовать о наличии ДН у ребенка, однако позволяет поставить диагноз, например: гипероксалурия, гиперуратурия и т. д.
Изменения, выявляемые при УЗИ почек, как правило, малоспецифичны. Возможно выявление в почке микролитов или включений, дающих эхонегативные «дорожки», что может послужить показанием для проведения рентгенологического исследования.
Основные принципы терапии ДН
Лечение любой ДН можно свести к четырем основным принципам:
• нормализация образа жизни;
• правильный питьевой режим;
• диета;
• специфические методы терапии.
Прием большого количества жидкости является универсальным способом лечения любой ДН, так как способствует уменьшению концентрации растворимых веществ в моче. Также важно время приема жидкости, особенно в периоды максимальной суточной концентрации мочи, т. е. во время сна. Поэтому одной из целей лечения является никтурия, что достигается приемом жидкости перед сном. Предпочтение следует отдавать простой или минеральной воде, поскольку длительный прием жидкостей, например, подкисляющих мочу или содержащих углеводы, может вызвать увеличение экскреции кальция .
Диета позволяет в значительной степени снизить метаболическую нагрузку на тубулярный аппарат.
Специфическая терапия должна быть направлена на предупреждение кристаллообразования, выведение солей, нормализацию обменных и энергетических процессов. Поскольку в большинстве случаев мембранопатия у детей является одним из звеньев патогенеза ДН, следует помнить об антиоксидантной и мембраностабилизирующей терапии.
При лечении больных с оксалатной нефропатией назначается картофельно-капустная диета, при которой снижается поступление оксалатов с пищей и нагрузка на тубулярный аппарат. Необходимо исключить экстрактивные мясные блюда, богатые оксалатами щавель, шпинат, клюкву, свеклу, морковь, какао, шоколад и др. «Подщелачивающий» эффект оказывают курага, чернослив, груши.
Из минеральных вод используются такие, как славяновская и смирновская, по 3–5 мл/кг/сут в 3 приема курсом 1 мес 2–3 раза в год.
Медикаментозная терапия включает мембранотропные препараты и антиоксиданты [3, 5, 7]. Лечение должно быть и длительным.
Пиридоксин (витамин В6) назначается в дозе 1–3 мг/кг/сут (до 400 мг/сут) в течение 1 мес ежеквартально. Витамин В6 оказывает мембраностабилизирующее действие за счет участия в обмене жиров в качестве антиоксиданта и обмене аминокислот. Целесообразно также назначение препарата магнеВ6 из расчета 5–10 мг/кг/сут курсом в течение 2 мес 3 раза в год.
Мембраностабилизирующее действие оказывает витамин А, который встраивается в билипидный слой и нормализует взаимодействие белков и липидов мембраны. Суточная доза витамина А 1000 МЕ на год жизни ребенка, курсом — 1 мес ежеквартально.
Токоферола ацетат (витамин Е) является мощным антиоксидантом, который поступает в организм извне и вырабатывается эндогенно. Необходимо помнить, что экзогенное введение витамина Е может тормозить его эндогенную продукцию по механизму отрицательной обратной связи. Витамин Е укрепляет белково-липидные связи клеточных мембран, участвует в процессах акцепции электронов при свободнорадикальных реакциях на мембранах. Назначается с витамином А в дозе 1–1,5 мг/кг массы в сутки.
В качестве мембраностабилизаторов использутся димефосфон и ксидифон. Димефосфон восстанавливает связь между окислением и фосфорилированием в клеточном дыхании, разобщенность которого наблюдается при нестабильности митохондриальных мембран, прерывая каскадные процессы перекисного окисления липидов. Применяется в дозе 1 мл 15% раствора на каждые 5 кг веса, 3 приема в сутки. Курс — 1 мес, 3 раза в год.
Ксидифон является комплексообразующим препаратом, который облегчает включение кальция в митохондрии и предупреждает отложение его нерастворимых солей. Назначается в дозе 10 мг/кг/сут 2% раствора в 3 приема. Курс — 1 мес, 2 раза в год.
Показана высокая эффективность цистона, особенно при кристаллурии. Цистон назначается в дозе 1–2 таблетки 2–3 раза в день курсом от 3 до 6 мес.
Помимо этого, назначается окись магния, особенно при первичной гипероксалурии, в дозе 0,15–0,2 г/сут. При первичной гипероксалурии следует иметь в виду, что любая терапия является паллиативной. Радикальным методом лечения оксалоза является трансплантация печени, что устраняет дефект отсутствия аланин-глиоксилаттрансферазы и восстанавливает нормальный обмен оксалатов.
При лечении уратной нефропатии диета предусматривает исключение богатых пуриновыми основаниями продуктов (печень, почки, мясные бульоны, горох, фасоль, орехи, какао и др.). Преимущество должно отдаваться продуктам молочного и растительного происхождения. Важным условием успешной терапии является достаточное употребление жидкости — от 1 до 2 л в сутки. Предпочтение следует отдавать слабощелочным и слабоминерализованным водам, отварам трав (хвощ полевой, укроп, лист березы, брусничный лист, клевер пашенный, спорыш и др.), отвару овса. Для поддержания рН мочи в пределах 6,2–6,6 можно использовать цитратные смеси (уралит-У, блемарен, магурлит, солимок и др.), которые обладают значительной буферной емкостью [3, 4, 5, 8, 10].
При гиперурикемии важно уменьшить концентрацию мочевой кислоты до 6 мг/100 мл и менее. Для этого используются средства, снижающие синтез мочевой кислоты — ингибиторы ксантиноксидазы. Применение в педиатрии аллопуринола ограничено из-за возможных осложнений — гепатит, эпидермальный некроз, алопеция, лейко- и тромбоцитопения, повышение уровня ксантина в крови. Под строгим контролем аллопуринол назначают в дозе 0,2–0,3 г/сут в 2–3 приема в течение 2–3 нед, затем доза снижается. Длительность общего курса — до 6 мес. Никотинамид является более слабым ингибитором активности ксантиноксидазы, чем аллопуринол, но лучше переносится; назначается в дозе 0,005–0,025 г 2–3 раза в сутки по 1–2 мес повторными курсами. Колхицин снижает транспорт пуриновых оснований и скорость их обмена. Назначается в дозе 0,5–2 мг/сут сроком от 18 мес до нескольких лет.
Урикозурическим эффектом обладают оротовая кислота, цистон, этамид, цистенал, фитолизин и др. Калия оротата таблетки назначаются в дозе 10 мг/кг в сут в 2–3 приема в течение 1 мес. Урикозурическим и урикостатическим действием обладает также бензбромарон, который применяют по 50–100 мг/сут 2–3 раза в сочетании с салуретиками и цитратом натрия [3, 4, 5, 8].
В качестве мембранотропных средств используют ксидифон и витамин В6.
Лечение при фосфатной кристаллурии должно быть направлено на подкисление мочи (минеральные воды: нарзан, арзни, дзау-суар и др.; препараты: цистенал, аскорбиновая кислота, метионин). Назначается диета с ограничением продуктов, богатых фосфором (сыр, печень, икра, курица, бобовые, шоколад и др.). При выраженной экскреции фосфата кальция необходимо добиться снижения всасывания фосфора и кальция в кишечнике (например, назначением альмагеля). Обязательным компонентом лечения при наличии трипельфосфатов является антибактериальная терапия и санация хронической инфекции мочевой системы [5, 8].
Лечение цистиноза и цистинурии включает диету, высокожидкостный режим и медикаментозную терапию, направленную на подщелачивание мочи и повышение растворимости цистина [4, 5, 6, 8, 9].
Цель диетотерапии — предотвратить избыточное поступление в организм ребенка предшественника цистина — метионина и других серосодержащих кислот. Для этого также исключают (или резко ограничивают) из рациона питания ребенка богатые метионином и серосодержащими аминокислотами продукты — творог, рыбу, яйца, мясо и др. Поступление метионина при таких диетических мероприятиях сокращается до 0,7 г/сут. Поскольку метионин необходим растущему организму ребенка для пластических процессов, длительное применение строгой диеты невозможно, поэтому через 4 нед от начала диетотерапии рацион ребенка расширяется и приближается к обычному, но характеризуется строгим исключением рыбы, творога и яиц.
Количество жидкости, употребляемой ребенком, должно быть не менее 2 л/сут, особенно важно принимать жидкость перед сном. Для подщелачивания мочи используется цитратная смесь, растворы гидрокарбоната натрия, блемарен, щелочные минеральные воды. Это позволяет добиться повышения рН мочи до 7,5–8,0. Снижению концентрации цистина и повышению рН мочи будут также способствовать ингибиторы карбоангидразы (диакарб) и гипотиазид.
Для повышения растворимости цистина и предупреждения кристаллизации назначается пеницилламин, с целью активации тиолзависимых ферментов. Пеницилламин обладает некоторой токсичностью и антиметаболическим действием на пиридоксин, поэтому в начале терапии назначаются невысокие дозы препарата — 10 мг/кг/сут в 4–5 приемов, далее доза увеличивается в течение недели до 30 мг/кг/сут, а при цистинозе — до 50 мг/кг/сут. Лечение пеницилламином должно проводиться под контролем содержания цистина в лейкоцитах и/или цианиднитропруссидного теста (проба на цистин в моче, где концентрация цистина должна составлять до 150–200 мг/л). При достижении этих показателей доза пеницилламина снижается до 10–12 мг/кг/сут. Лечение пеницилламином проводится длительно, годами. Поскольку пеницилламин инактивирует пиридоксин, параллельно назначается витамин В6 (пиридоксин) в дозе 1–3 мг/кг/сут в течение 2–3 мес с повторными курсами. Для стабилизации мембран почечных канальцев назначаются витамин А (6600 МЕ/сут) и витамин Е (токоферол, 1 капля на 1 год жизни 5% раствора в сутки) в течение 4–5 нед с повторными курсами. Имеются данные о положительном эффекте применения вместо пеницилламина менее токсичного его аналога — купренила в уменьшенной дозе в сочетании с ксидифоном и другими мембраностабилизаторами [4, 5].
Антибактериальная терапия показана при присоединении инфекции.
При цистинозе успешно используется трансплантация почки, которая проводится до развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Трансплантация почки позволяет значительно увеличить срок жизни больных — до 15–19 лет, однако отложение кристаллов цистина наблюдается и в трансплантате с преимущественным поражением интерстиция и мезангиума, что в конечном итоге приводит к развитию интерстициального фиброза и склерозированию в пересаженной почке и ХПН.
Прогноз при вторичной ДН в целом благоприятен. В большинстве случаев при соответствующем режиме, диете и медикаментозной терапии удается добиться стойкой нормализации соответствующих показателей в моче. В отсутствие лечения или при его неэффективности наиболее естественными исходами ДН являются МКБ и ТИН.
Самым частым осложнением ДН является развитие инфекции мочевой системы, в первую очередь пиелонефрита. Среди 126 детей с ДН, наблюдавшихся в отделении нефрологии РДКБ в 2004 г., у 66 ДН сочеталась с пиелонефритом. Однако следует отметить, что при выявлении ДН на фоне пиелонефрита невозможно достоверно установить первичной или вторичной по отношению к пиелонефриту является ДН. Все случаи цистинурии были выявлены только у больных с пиелонефритом.
Динамическое наблюдение детей с ДН осуществляется врачом-нефрологом. При развитии ТИН, МКБ или ХПН на фоне ДН наблюдение продолжается до перевода ребенка во взрослую поликлинику. При формировании инфекционно-воспалительных осложнений почек за ребенком ведется наблюдение как при вторичном пиелонефрите.
Диспансерное наблюдение детей с ДН (по М. В. Эрману, 1997; с изменениями) предполагает следующее.
Осмотр специалистов:
• педиатр — 1 раз в 2-3 мес;
• нефролог — 1 раз в 3-6 мес;
• стоматолог — 1 раз в год;
• отоларинголог — 1 раз в год.
Особое внимание при этом обращают на общее состояние, артериальное давление, мочевой синдром (кристаллурия, лейкоцитурия, эритроцитурия, протеинурия). Дополнительные методы обследования: анализы мочи 1 раз в 1–2 мес; количественные пробы (по Нечипоренко или Аддису–Каковскому) — 1 раз в 3–6 мес; биохимическое исследование мочи и АКОСМ — 1 раз в 3 мес; проба Зимницкого — 1 раз в год; УЗИ почек, мочевого пузыря — 1 раз в 6–12 мес.
Основные пути оздоровления:
• режим;
• диета;
• мембраностабилизирующая и антиоксидантная терапия;
• реабилитация в местном санатории;
• лечение минеральными водами на курортах.
Критерии эффективности диспансеризации:
• отсутствие кристаллурии;
• отсутствие изменений в биохимическом исследовании мочи и АКОСМ;
• отсутствие изменений при УЗИ или их положительная динамика;
• отсутствие обострения пиелонефрита.
Литература
• Вельтищев Ю. В., Игнатова М. С. Наследственные и врожденные болезни почек и мочевыводящих путей//Наследственная патология человека/Под ред. Ю. В. Вельтищева, Н. П. Бочкова. М., 1992. Т. 2. С. 3-71.
• Вельтищев Ю. В., Юрьева Э. А. Дисметаболические нефропатии//Детская нефрология/Под ред. М. С. Игнатовой, Ю. В. Вельтищева. Л.: Медицина, 1989. С. 276-292.
• Возианов А. Ф., Майданник В. Г., Бидный В. Г., Багдасарова И. В. Основы нефрологии детского возраста. Киев: Книга плюс, 2002. С. 214-225.
• Игнатова М. С. Наследственные и врожденные нефропатии//Нефрология/ Под ред. И. Е. Тареевой. М.: Медицина. С. 337-371.
• Малкоч А. В. Дизметаболические нефропатии и мочекаменная болезнь// Нефрология детского возраста: Практическое руководство по детским болезням. М.: Медпрактика, 2005. Т. 6. С. 472-516.
• Фрейтаг Д., Хрустка К. Патофизиология нефролитиаза// Почки и гомеостаз в норме и патологии/Под ред. С. Клара: Пер. с англ. М., 1987. С. 390-419.
• Харина Е. А., Аксенова М. Е., Длин В. В. Лечение спорадической и экозависимой нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией у детей//Нефрология: Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии М.: Медпрактика. М., 2000. С. 276-292.
• Эрман М. В. Мочекаменная болезнь//Нефрология детского возраста в схемах и таблицах. СПб.: Специальная литература, 1997. С. 319-340.
• Broyer M. Cystinosis// Paris, Elsevier. 1999; 120.
• Cameron J. S., Moro F., Simmonds H. A. Gout, uric acid andpurine metabolism in paediatric nephrology// Pediatr. Nephrol. 1993; 7: 105-118.
• Manz F., Kehrtc R. et al. Urinary calcium excretion in healthy children and adolescents// Pediatr. Nephrol. 1999; 13; 9: 891-893.
А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
В. А. Гаврилова, доктор медицинских наук
РГМУ, РДКБ, Москва
Информация получена с сайтов:
, 
, 